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《孕产妇甲状腺疾病诊疗指南》解读

发布时间:2014-08-24 点击次数:5307


由内分泌协会、美国甲状腺协会、美国临床内分泌协会、欧洲甲状腺协会、亚太甲状腺协会和拉丁美洲甲状腺协会代表组成的孕产妇甲状腺疾病诊疗指南委员会通过历时两年的工作,于2007年7月制定并公布了《孕产妇甲状腺疾病诊疗指南》(简称《指南》)。该《指南》分简介、展开方法、循证医学证据和推荐四部分,本文对其中的后两部分进行摘登,旨在帮助医生对孕产妇甲状腺疾病诊疗做出最佳选择。

 

一、循证医学证据

 

1、对于证据和推荐的分类、分级采取美国预防卫生服务工作组推荐的分级系统(USPSTF),本指南服务指药物或治疗建议。其中,USPSTF推荐分级依据证据的可靠性及服务对患者净利益的大小分为A、B、C、D和I。

 

A:USPSTF强烈推荐临床医生对适宜对象提供该服务。依据USPSTF标准发现优异的证据表明服务能显著改善临床终点,且对于患者利远远大于弊。

 

B:USPSTF推荐临床医生对适宜对象提供该服务。依据USPSTF系统标准发现至少一项非常完美的证据表明该服务能改善临床终点,且对于患者利大于弊。

 

C:USPSTF既不支持也不反对临床医生提供该服务。依据USPSTF系统标准发现至少有一项非常完美的证据支持该服务能改善临床终点,对于患者弊利相当,仅作一般推荐。

 

D:USPSTF推荐反对临床医生常规向无症状患者提供该服务。依据USPSTF标准得到证据表明该项服务是无效的或者该项服务对患者弊大于利。

 

I:USPSTF认为目前证据不支持推荐或反对常规提供此服务。支持该项服务的证据缺乏、或者证据质量很差、或证据之间的结论相互冲突,对患者的利弊不能权衡。

 

2、USPSTF对支持服务的证据质量标准分为三级(好、一般、差),具体如下。

 

好:这些证据本身就是对代表人群样本进行的设计严谨、执行严格、直接评估相关服务对临床终点影响的研究结论。

 

一般:目前证据充分说明服务可以决定临床终点。但是这些证据在数量上有限、质量上有瑕疵或相关独立研究之间结论略有差异、来自于常规临床实践或非直接评估相关服务对临床终点的影响。

 

差:目前证据不足以评价相关服务的临床终点。主要是文献数量有限或强有力的文献不足、或者在研究中存在试验设计或执行重大缺陷、文献证据结论不一或研究中缺乏临床终点重要的信息。

 

另外,委员会依据USPSTF推荐分级系统,通过GRADE系统给出了明确适当的推荐水平。对于推荐支持的循证医学证据价值分级依据GRADE系统,分别由强到非常低,同时使用相应的符号表示相关循证医学的证据价值:高(1,++++或+++O)、一般(2,++OO)、低(+00O)和非常低(000O)。

 

3、本指南的支持证据和背景资料都有依据来源,部分重要问题说明如下。

 

无论在缺碘或富碘国家,妊娠和哺乳期女性都需要增加碘的摄入量。推荐平均碘摄入量为250 g/d。未予纠正的严重缺碘是目前世界上神经系统损伤的主要原因之一。无论临床或亚临床甲状腺功能减退(甲减)均对孕妇和胎儿产生不良影响。因此甲减应该在妊娠前得到完全纠正,而且在妊娠期间甲状腺激素替代剂量要大于平时剂量,同时在整个妊娠期要密切监视母亲甲状腺功能(甲功),确保甲功正常。母亲临床甲减与胎儿智力发育不良密切相关,这可能是由于妊娠期母体未通过胎盘为胎儿提供足够的甲状腺激素。亚临床甲亢是否与胎儿智力发育不良有关目前循证医学尚无足够证据,但是对于亚临床甲减女性还是推荐进行甲状腺激素替代治疗。

 

丙硫氧嘧啶被推荐为妊娠甲状腺功能亢进(甲亢)治疗的一线用药,因为他巴唑可能与胎儿发育畸形有关。无论母亲现有Graves病还是有既往患病史,对妊娠和胎儿都是一个风险因素。对孕妇抗甲状腺药物(ATD)治疗可能导致胎儿甲减,孕妇促甲状腺素受体抗体(TRAb)通过胎盘可能导致胎儿甲亢。因此,孕妇ATD治疗的目标是确保血清T4在正常非妊娠人群参考范围的上限,避免胎儿出现甲减。应密切监测孕妇T4和TSH水平,检测TRAb滴度水平,必要时进行胎儿超声检查,一般很少需要进行胎儿血样检测。妊娠期TRAb滴度正常和未进行ATD治疗的孕妇,罕见胎儿甲亢。部分妊娠甲亢需要手术治疗。术前计划妊娠的甲亢患者需要服用丙硫氧嘧啶、心得安和碘制剂。

 

妊娠剧吐与妊娠期甲状腺激素升高有关,严重升高的患者会出现甲状腺毒症。妊娠期出现的甲状腺激素水平升高和妊娠性甲亢是妊娠正常的自限性生理反应,绝大部分人群不需要抗甲状腺药物治疗。在这种情况下,亚临床甲亢无需治疗,因为治疗可能导致胎儿甲减的发生,因此指南反对对亚临床甲减孕妇进行治疗。

 

在妊娠期发现甲状腺结节,当结节呈进行性增长时,一般在超声引导下进行活检,疑诊或确诊恶性时,在妊娠中期进行手术治疗是适宜的。如果肿瘤恶性程度较低,等到分娩后再进行治疗不会增加预后风险。一般认为妊娠对甲状腺肿瘤恶化无不良影响。妊娠期甲状腺恶性肿瘤TSH抑制治疗的目标:维持孕妇TSH滴度在可测水平,保持T4水平在正常孕妇参考值上限范围,在妊娠或哺乳期禁止处方放射性碘(RAI)及其制剂。甲状腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白抗体阳性孕妇流产发生率显著升高。一前瞻性研究提示:妊娠期间T4治疗可以改善这种风险。但是对于这个重要课题还需要进一步的相关研究。

 

产后甲状腺炎(PPT)是一种与Hashimoto’s甲状腺炎密切相关的自身免疫性甲状腺病,在产妇中发病率约7%。该病通常表现为短暂性甲亢和(或)甲减(但是具有严重症状),同时有转化、发展为永久性甲减的风险。尽管PPT可能以抑郁症状始发,但是PPT与产后抑郁并无实质相关性。

 

对全体孕妇进行TSH和相关甲状腺抗体筛查是否是明智之举依然是一个尚未解决的问题。目前整体人群中I晦床甲减发病率为1% ,亚临床甲减发病率为2%一3% ,甲状腺抗体阳性率为10%一15% 。 到目前为止,仅仅有一个研究表明:T4治疗甲功正常、甲状腺抗体阳性孕妇可减少流产和早产发生率。目前,指南仅推荐对高风险妊娠早期人群进行相关筛查,Vaidya等通过监测孕妇血TSH、T4、游离T4和甲状腺相关抗体,得出如下结论:如果依据指南推荐仅对具有甲状腺病个人史或家族史或有其他自身免疫疾病史的高风险人群进行相关筛查,将会有30%的临床或亚临床甲减人群被漏诊。

 

二、推荐

 

1、甲减和妊娠:母亲和胎儿

 

(1)目前已知母亲和胎儿甲减对胎儿有严重不良影响,因此应该避免孕妇出现甲减(USPSTF推荐水平为A;证据一般:GRADE 1 +++0)。在妊娠确诊或孕妇首次来院就诊应该排除妊娠甲减(USPSTF推荐水平为B;证据一般:GRADE 2 +++0)。

 

(2)如果在妊娠前确诊甲减,推荐使用甲状腺激素,调整患者TSH水平不超过2.5uU/ml(USPSTF推荐水平I;证据差:GRADE 1+000)

 

(3)妊娠4—6周后T4服用剂量应增加30% 一50% (USPSTF推荐水平A;证据好:CRADE 1 ++++)。

 

(4)妊娠期间临床甲减确诊,甲状腺功能检测(TFTs)应该立即进行。调整甲状腺激素服用剂量,使患者妊娠早期血清TSH水平尽快达到并维持在不超过2.5uU/ml(或3uU/ml,在妊娠中晚期),或者妊娠各期TSH保持在正常参考范围。3O一40d进行一次TFTs(USPSTF推荐水平A;证据好:GRADE1 ++++)。

 

(5)在妊娠早期甲功正常的甲状腺自身免疫疾病孕妇具有发展为甲减的高风险,因此应该密切监测TSH水平(USPSTF推荐水平A;证据好:GRADE1 +++0)。

 

(6)目前循证医学证据认为亚临床甲减[即血清TSH水平超过正常参考范围而游离T4(FT4)水平正常]对孕妇与新生儿都有不良影响。尽管目前循证医学证据提示T4治疗不能改善新生儿长期的神经系统发育结果,但是它能改善孕妇产科终点。而且采取T4治疗潜在的利益大于潜在的弊端。因此,指南委员会推荐亚临床甲减孕妇采用T4替代补充治疗。对于产科终点,USPSTF推荐水平B;证据一般(GRADE1++00),对于神经系统,USPSTF 推荐水平I;证据差(GRADE1 0000)。

 

(7)分娩后与妊娠期相比,大多数甲减产妇需要减少甲状腺激素使用剂量(USPSTF推荐水平A;证据好:GRADE1 ++++)。

 

2、母亲甲亢的诊疗:母亲和胎儿

 

(1)母亲

 

1)如果妊娠期发现TSH水平略低于正常范围,此时应该鉴别是妊娠期正常生理反应(妊娠本身引起的妊娠剧吐)还是由于甲亢所致,因为甲亢对孕妇及胎儿都有不良反应。Graves病与妊娠甲状腺毒症的鉴别点:有无自身免疫疾病指征、有无甲状腺结节存在和有无TRAb存在(USPSTF推荐水平A;证据好:CRADE1 +++0)。

 

2)由Graves病或高功能甲状腺腺瘤引起的临床甲亢,新诊断的患者可以使用ATD治疗,既往病史患者可以调整ATD剂量,维持母亲游离T4在正常非妊娠人群参考范围上限(USPSTF推荐水平A;证据好:GRADE1 ++++)。

 

3)目前循证医学证据表明他巴唑可能与先天性畸形相关,因此,在丙硫氧嘧啶可获得的情况下,丙硫氧嘧啶应该作为一线用药,特别是在妊娠早期,胎儿器官正在发育成形。他巴唑在患者对丙硫氧嘧啶不能获得或不能耐受或有严重不良反应时可以考虑处方(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRADE1 ++00)。

 

4)当Graves 病妊娠患者服用ATD治疗有严重不良反应、治疗持续需要大剂量ATD或患者不能耐受ATD药物治疗或ATD治疗不能控制病情时,甲状腺次全切除术可以作为妊娠Graves 病治疗的选择手段。手术最佳时机在妊娠中期(USPSTF推荐水平I;证据差:+000)。

 

5)目前循证医学证据尚不能证明对亚临床甲减进行治疗能够改善妊娠终点,同时也不能证明治疗对胎儿终点有潜在的不良影响(USPSTF推荐水平I;证据差:+000)。

 

(2)胎儿

 

1)TRAb可以自由通过胎盘,同时会作用到胎儿甲状腺。现患Graves病,或有Graves病史经放射性碘治疗或甲状腺手术切除史、或分娩Graves病新生儿既往史孕产妇应该进行TRAb检测。TRAb阴性或无需ATD治疗的孕产妇,其胎儿或新生儿发生甲状腺功能紊乱的风险极低(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRADE1 +++0)。

 

2)放射性碘制剂禁止处方给孕妇。如果不经意受到放射性碘暴露,

孕妇应该立即被告知暴露后可能对胎儿产生的不良影响,包括妊娠12周后接受放射性治疗引起胎儿甲状腺破坏(USPSTF推荐水平A;证据好:GRADE1 ++++)。目前尚无循证医学证据支持或反对孕妇受到放射性碘暴露后,应该立即终止妊娠(USPSTF推荐水平I;证据差:+000)。

 

3)TRAb滴度升高或服用ATD治疗的孕产妇,其胎儿应该进行超声检测以发现胎儿甲状腺功能紊乱情况,如胎儿甲状腺生长发育停滞受限、甲状腺肿、积液或心力衰竭(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRADE1 +++0)。

 

4)当来自于临床的数据不能明确胎儿甲状腺疾病的诊断,且脐带血检测结论将有利于明确诊断并将改变治疗方案时,推荐采用脐带血样本(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRADE1 +++0)。

 

5)所有Graves 病母亲分娩的新生儿都应进行甲状腺功_能评估筛查,必要时进行治疗(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRADE2 +000)。

 

3、妊娠剧吐与甲亢

 

(1)对所有发生妊娠剧吐(体重减轻5%,脱水和酮尿)的患者应该进行甲状腺功能检查(USPSTF推荐水平B;证据差:GRADE2 +000)。

 

(2)妊娠剧吐极少需要ATD治疗(USPSTF推荐水平A;证据好:GRADE1 ++++)。Graves病导致的甲亢考虑ATD治疗(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRADE1 +++0)。妊娠甲亢患者甲状腺激素水平明显升高(高于正常参考范围或高于正常孕妇参考范围的150%和TSH<0.1uU/m1),在整个临床甲亢症状存在期间都需要治疗(USPSTF推荐水平I;证据差:+000)。

 

4、自身免疫性甲状腺疾病与流产

 

尽管甲状腺抗体阳性与流产之间存在正相关,但是对所有孕妇普查抗甲状腺抗体并予以治疗尚不推荐。因为到目前为止,仅仅有一个设计严谨的干预试验结论提示:干预可以减少甲功正常、甲状腺相关抗体阳性孕妇的流产风险(USPSTF推荐水平C;证据一般:GRADE2 +000)

 

5、甲状腺结节与甲状腺癌

 

(1)妊娠期发现大于1cm的甲状腺结节应该进行细针抽吸细胞学检查(FNA)。当结节不够大时,可以在超声引导下进行FNA(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRADE1 +++0)。

 

(2)在妊娠早期或中早期,发现结节生长迅速或细胞组织学检测提示恶性,无需终止妊娠,可以在妊娠中期进行手术切除治疗。如果细胞学检查提示为乳头状甲状腺癌或滤泡癌且没有恶化迹象,择期手术最好在分娩后进行。因为大多数分化型甲状腺癌一般生长缓慢,而且分娩后不久进行手术治疗不会影响治疗预后(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRADE1 ++00)。

 

(3)对已经治疗的甲状腺癌或FNA检查阳性或疑癌孕妇进行甲状腺激素抑制治疗保持TSH在可测水平是适当的,这些患者应在分娩后进行手术切除治疗。在妊娠期,其FT4和TT4的理想水平是不超过正常参考范围(USPSTF推荐水平I;证据差:+000)。

 

(4)接受RAI治疗的剂量要确保甲状腺癌女性患者甲功正常,同时又要达到确保甲状腺癌得到根治,而且患者在接受治疗后6个月一1年内不能妊娠(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRADE1 ++++)。甲状腺肿瘤产妇在哺乳期不应进行放射性碘治疗(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRADE1 ++++)。

 

6、妊娠期碘营养

 

(1)育龄妇女碘的正常摄入量平均150ug/d。在妊娠和哺乳期,碘的摄入量应该增加至250ug/d(USPSTF推荐水平A;证据好:GRADE1 +++0)。

 

(2)妊娠和哺乳期妇女摄碘量不应超过正常人日摄入量的2倍,即500ug/d(USPSTF 推荐水平I;证据差:+000)。

 

(3)评估人群中碘摄入量充足与否,应该测定一个大样本人群中尿碘浓度(UIC)。UIC理想水平为150—250ug/L(USPSTF推荐水平A;证据好:GRADE1 ++++)。

 

(4)在一个特定的地区,为达到每Et碘营养推荐摄入量标准,应该考虑多方面因素,并依据国家区域有所区别(USP—STF推荐水平A;证据好:GRADE1 ++++)。

 

7、产后甲状腺炎

 

(1)目前没有足够的证据支持推荐对所有PPT患者进行甲功筛查(USPSTF推荐水平I;.证据差:+000)。

 

(2)甲状腺过氧化物酶抗体阳性产妇应该在产后3和6个月进行TSH筛查(USPSTF推荐水平A;证据好:GRADE1 +++0)。

 

(3)1型糖尿病产妇PPT发病率为正常人群的3倍以上。推荐对1型糖尿病产妇在产后3和6个月进行筛查(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRA DE1 ++00)。

 

(4)有PPT病史妇女5—10年进展为原发性甲减的风险显著增加。这部分人群应该每年进行一次TSH筛查(USPSTF推荐水平A;证据好:GRADE1 +++0)。

 

(5)TSH水平高于正常,但低于10uU/ml的无症状PPT患者,如果无计划再生育可以不予干预治疗,但是应该每4~8周进行一次复查。有症状PPT和TSH水平高于正常水平的女性患者如果计划怀孕应该予以左甲状腺素治疗(USPSTF推荐水平B;证据一般:++00)。

 

(6)目前尚无充分的证据表明产后抑郁(PPD)与PPT或甲状腺相关抗体阳性(目前未发展为PPT)相关(USPSTF推荐水平I;证据差)。然而,应该引起注意的是:甲减是一个引起抑郁症的可逆性因素,因此PPD女性应该甲减筛查的同时采取适当治疗(USPSTF推荐水平B;证据一般:GRADE2 ++00)

 

8、妊娠期甲功筛查

 

尽管目前的循证医学证据尚不支持对所有孕妇进行甲功筛查,但是推荐对下列具有高风险甲状腺疾病的孕妇进行TSH筛查:(1)有甲亢、甲减、PPT或甲状腺部分切除史;(2)有甲状腺疾病家族史;(3)有甲状腺结节;(4)甲状腺相关抗体(已知的)阳性;(5)有甲亢或甲减症状或临床体征,并伴有贫血、胆固醇升高和低钠尿症;(6)有1型糖尿病;(7)有其他自身免疫疾病;(8)不孕妇女应该进行TSH筛查,因为部分不孕与此相关;(9)有头颈部放射治疗史;(10)有流产或早产史(USPSTF推荐水平为B;证据一般:GRADE1 ++00)。